1933年5月，薛岳被蒋介石征召，担任第五军军长参加对中央苏区的第五次围剿，从此薛岳平步青云，进入军事生涯中的辉煌时期。10月，他到达南昌，先后任北路军第三路军副总指挥兼第七纵队司令和第一路军代总指挥兼第七纵队司令。

次年1月，升任第六路军总指挥。4月，薛岳指挥第六路军先后攻占赣南韶源、上冈、寿华山、兴国、古龙冈，给红军造成了很大损失。10月，又进占石城，直逼瑞金。在连战失利、各路敌军又大兵压境的不利形势下，中央红军被迫作战略转移，开始了二万五千里长征。

红军主力撤离中央苏区后，薛岳奉命指挥第六路军和第八纵队追击跟踪追击。红军入湘后，蒋介石任命何键为追剿军总司令，薛岳为前敌总指挥。11月湘江战役，薛岳率部沿湘桂公路实施侧击和尾击，重创红军后尾的第五军团，俘红34师师长陈树湘等。12月，红军被迫进入贵州。蒋介石听到此消息，大喜，对陈布雷说：“共军入黔我们就可以跟进去，比我们专为图黔用兵还好。”因而红军进占遵义时，薛岳却以剿共的名义兵临贵阳，夺了贵州省主席王家烈的权，使得红军有了喘息机会。在此期间，中共中央在遵义召开了政治局扩大会议，这就是著名的“遵义会议”。

遵义会议后，红军进行了四渡赤水战役，利用国民政府和地方军阀的矛盾，渡过金沙江，摆脱了薛岳的追击。这次战役被广为宣传，称为“毛主席的神来之笔”。表面上从战役的进程和结果来看是被薛岳及川滇军阀打败的，但实际意义是中共中央和中央红军免于被消灭，并从此在以后的战斗中牢牢地掌握战场的主动权。

红军渡过金沙江后，蒋介石立即组织薛岳和川康军阀所部二十万人进行大渡河会战。但在战役尚未部署就绪之际，红军就已迅速突破了西康省主席刘文辉的防线，全部渡过了大渡河。

1935年7月，蒋介石在成都召开军事会议。会前，薛岳与蒋的高级幕僚在研究了6月红一、四方面军会师以来的情况后，一致认为：红军下一步的战略目标是北出甘肃，向西北发展。于是，蒋介石决定将薛岳部北调甘陕，原驻西北的第三路军胡宗南部归薛岳指挥。果不出所料，9月中共中央率红一、三军团突破腊子口，进入甘肃。由于驻甘南的鲁大昌、王均等部阻击不力，10月红军抵达陕北，与红15军团会师。

但此时，蒋军精锐皆集于西北，红军三个军团加起来才万余人，实力悬殊，中共中央处境仍很危险。就在这时，蒋介石犯了个致命错误，使中共中央转危为安。10月底，蒋介石命薛岳东开湖北参加围剿贺龙，将西北剿共军事全权交给张学良，不久张与红军妥协，一年后酿成了西安事变。